急性一氧化碳中毒迟发性脑病研究新进展
一氧化碳中毒是常见病、多发病,并发迟发性脑病严重威胁人类健康,直接影响患者的预后和生活质量。关于它的发生机制和治疗,始终是困扰临床医生的大问题。本文就最近这些方面的研究进展介绍如下。
    1 病理生理方面
    1.1 急性 CO 中毒脑损伤的病理生理改变的新假说
    Park 等研究提出苍白球以及大脑深层皮质中儿茶酚胺危象分别是引起急性、迟发性大脑损伤的主要病理生理因素。由于急性 CO 中毒引起多器官(包括大脑,尤其是边缘系统)突触或神经末梢儿茶酚胺水平增加,进而引起交感神经活动增强。中脑边缘系统(包括苍白球)突触间隙多巴胺过量可造成突触和苍白球核的破坏。
    因此,在 CO 中毒急性期纹状体受到影响。此外,在 CO 中毒急性期后大脑深层白质突触间儿茶酚胺仍可持续增高,多巴胺过量可导致多巴胺的氧化代谢、含血清素的轴突损伤、二次髓鞘损伤。
    1.2 急性 CO 中毒脑内促血管生成素 (Ang)/与免疫球蛋白和表皮生长因子酪氨酸激酶同源受体 -2(Tie-2) 系统的活性增强
    Wang 等研究发现急性 CO 中毒时脑内新血管形成。而且小鼠急性 CO 中毒后第 3 天、第 7 天脑内 Ang-l、Ang-2 和内皮细胞表面特异酪氨酸激酶受体 Tie-2 出现两次表达高峰。由此认为,Ang/Tie-2 系统通过参与新血管形成,进而参与急性 CO 中毒脑内病理过程。
    2 影像学改变方面
    通过研究得出,CT 检查在苍白球和皮层下白质出现的低密度灶,如果在中毒早期第 1 天出现,可能意味着预后不良。磁共振成像研究 (MRI) 在发现基底节损伤方面比 CT 更有优势,脑室周围白质改变的发生率很高。这些变化比苍白球更常见,而且更敏感。弥散加权(DW) MRI 在发生严重 CO 暴露几小时内,更容易发现这些皮层下白质的变化。
    在一项 13 例有迟发性神经后遗症患者研究中,发现所有病例在中毒后 11 d 内整个大脑皮层都有片状低灌注,这些变化最早在中毒后第 1 天就出现。人急性 CO 中毒静息状态 (MRI) 发现,CU 中毒组大脑两侧额上回、额叶脑回、右侧楔回、左侧颞中回、右侧岛叶和小脑区域同质性值明显减少。因此,推测 CO 中毒患者脑功能在静息状态下是异常的。楔叶功能反映大脑缺氧的程度。
    又有研究神经精神疾病与急性 CO 中毒迟发性脑病患者弥散张量成像 (DTI) 的关系,发现急性 CO 中毒迟发性脑病患者两侧脑白质各向异性分数 (FA) 减少,并且 FA 值与格拉斯哥预后量表 (GOS) 成相关性。 因此认为 DTI 可作为评估脑损伤病情严重程度的工具,并可预测急性 CO 中毒迟发性脑病患者的结局。
    另外一项是 Tsai 等研究急性 CO 中毒对大脑的影响:纵向临床、99 mTc - 乙基半胱氨酸脑单光子发射计算机化断层显像 (SPECT) 分析患者持久性和迟发性神经后遗症的特征。该研究主要目的是研究急性 CO 中毒对于脑灌注和神经功能的长期影响,同时探讨持久性神经后遗症 (PNS) 和迟发性神经后遗症 (DNS) 患者的潜在差异。
    神经后遗症的主要特征是认知能力下降、情绪不稳定、步态不稳。利用 SPECT 图像显示所有 CO 中毒患者均有低灌注,在严重的患者中后续图像灌注持续下降。DNS 患者通常具有更严重的症状和灌注缺陷。研究发现急性 CO 中毒可能导致长期大脑损伤和神经后遗症,尤其是对于迟发性神经系统后遗症患者。
    此外,脑核磁共振光谱 (MRS) 可作为 DNS 早期诊断的工具。
    CO 中毒最有前景的是评估区域性脑灌注。PET 也能用作评价 CO 暴露后脑内氧代谢和局部血流。
    3 血清学方面
    Akdemir 等研究 SlOOB 蛋白、特异性神经元烯醇酶 (NSE)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP) 在评估急性 CO 中毒缺氧脑损伤中的作用。他们发现急性 CO 中毒患者血清中 SlOOB、NSE 和 GFAP 水平高于对照组,且差异均有统计学意义。升高的 SlOOB、NSE 和 GFAP 与急性 CO 中毒有关,提示这些标记物可用于评估 CO 中毒患者的临床状态。
    并且 Park 等证明血清 SlOOB 蛋白可以预测急性 CO 中毒迟发性神经系统后遗症。研究发现 SlOOB 蛋白水平在迟发性神经系统后遗症组升高更明显。血清 SlOOB 蛋白水平可作为独立因素,与迟发性神经系统后遗症发生相关。当血清 SlOOB 蛋白质量浓度 >0.165 pg/L 可预测迟发性神经系统后遗症的发生。
    血浆中和肽素(copeptin)是精氨酸加压素原羧基末端的一部分。Pang 等研究血浆 copeptin 与精氨酸加压素水平明显相关,可作为其检测的替代物。研究发现血浆 copeptin 水平在意识障碍组 (52.5±18.5)pmol/L 高于意识正常组 (26.3±12.7) pmol/L;迟发性神经后遗症组 (52.2±20. 6) pmol/L copeptin 水平高于未发生迟发性神经后遗症组 (27.9±14. 8) pmol/L;血浆 copeptin 水平 > 40.5 pmol/L 预测可发展为迟发性神经后遗症(敏感度 77. 8%,特异度 82. 1%)。认为血浆 copeptin 水平可作为预测 CO 中毒严重程度以及迟发性神经后遗症的独立因子。
    米慧等利用 ELISA 法检测 CO 中毒患者血清高迁移率组蛋白 B1 (HMGBl)水平。研究发现在 CO 中毒急性期,迟发性脑病患者血清 HMGB1 水平明显升高;在康复阶段,HMGB1 水平明显下降。迟发性脑病患者无论在急性阶段还是康复阶段,血清 HMGB1 水平与痴呆修改量表 (HDS) 评分、日常生活能力 (ADL) 评分均成正相关。说明 HMGB1 水平在急性 CO 中毒迟发性脑病的发生中具有一定临床意义。
    为了探讨乳酸清除率与急性 CO 中毒迟发性脑病的关系,王维展等利用 Spearman 线性相关分析乳酸清除率 (LCR) 与急性 CO 中毒迟发性脑病发生率的关系,Logistic 回归分析急性 CO 中毒迟发性脑病的危险因素,发现血乳酸的基础水平及 6、24、72 h 乳酸清除率,高乳酸中毒组均高于低乳酸中毒组。
    高乳酸清除率组急性 CO 中毒迟发性脑病的发生率明显低于低乳酸清除率组。早期急性重度 CO 中毒高乳酸患者血乳酸清除率与急性 CO 中毒迟发性脑病的发生率成负相关。同时还发现急性 CO 中毒患者 6、24 h 乳酸清除率,以及长期昏迷、长时间接触 CO 时间、年龄、急性 CO 中毒并发症等,这些因素都增加迟发性脑病的发生率。由此推测乳酸清除率可帮助评估急性 CO 中毒迟发性脑病患者的严重程度。张萍等证明血清可溶性 Fas 不参与急性 CO 中毒迟发性脑病的发生发展过程。
    Kudo 等采用回顾性队列研究,试图找到急性 CO 中毒迟发性脑病的预测因素。结果发现急性 CO 中毒发展为迟发性脑病的预测因子包括:急诊入院时出现严重的意识障碍,头部 CT 提示缺氧性脑病变,血液学发现 CK、CK-MB、乳酸脱氢酶升高,大体评定量表 (GAS) 评分低。对于急性 CO 中毒患者应积极进行高压氧治疗、评估 DNS 的危险性,对于发展为迟发性脑病的患者至少应随访 5 周。
    4 基因相关方面
    尽管 CO 中毒时一些患者发生中毒的程度相同,年龄、性别也相似,但是某些人不发生迟发性脑病,而某些人更容易发生迟发性脑病。这说明基因因素在个体差异中占有重要地位。Li 等基于全基因组关联分析,DNA 识别 NRXN3 基因的变异与急性 CO 中毒迟发性脑病关系的研究。
    对全基因组进行关联分析是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异,即单核苷酸多态性 (SNP),从中筛选出与疾病相关的 SNPs。研究发现经阳性发现错误率 5% 修正后定位于 19 号基因的 48 个 SNPs 与急性 CO 中毒迟发性脑病有关。同时发现 Neurexin3 基因与汉族人口的发病成正相关。
    Li 等通过研究 TNF-α308、髓磷脂碱性蛋白 (MBP)5’端四核苷酸重复序列(TGGA) 基因多态性与急性 CO 中毒迟发性脑病的关联性。研究显示 MBP5’端 TGGAn 基因多态性与急性 CO 中毒迟发性脑病呈相关性,且其等位基因 L 增加了男性急性 CO 中毒迟发性脑病发病的风险性。这些证明急性 CO 中毒迟发性脑病的发生是环境与基因因素相互作用的结果。
    5 治疗方面
    由于急性 CO 中毒高压氧 (HBO) 治疗的个体疗效不一致,Byrne 等指出高压氧的治疗目前没有统一标准。一系列严重 CO 中毒患者,HBO 治疗后 PET 检查表明氧的摄取均增加,额叶和颞叶皮质的血流减少。如果这些异常持续存在可以提示患者将可能有持久性的神经后遗症。大鼠动物模型中,CO 中毒出现意识丧失后,HBO 能预防脑的过氧化,通过一系列机制,预防缺血一再灌注损伤。
    其次,HBO 也能预防 B 整合素调节的中性粒细胞黏附到脑微血管内膜,这是 CO 引起中枢神经系统损伤的最基本环节。这也是 HBO 能预防迟发性学习、记忆方面后遗症的原因。所以患者有晕厥、昏迷、抽搐、局部神经病变、神志改变、GCS 评分小于 15、低血压等症状时就应该给予 HBO 治疗。
    目前干细胞移植技术用于治疗多种疾病,对于急性 CO 中毒也有一定的治疗效果。成人内源性神经干细胞 (NSCs) 存在于脑室下区的侧脑室和海马齿状回的颗粒区。当脑细胞受损时,受损的脑组织发出辐射信号促进神经干细胞增殖、迁移和分化,进而改善脑功能,然而,当脑功能严重受损时,其自我修复能力受限制。
    Jiang 等利用骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 衍生的神经干细胞样细胞 (MS-NSCs) 治疗大鼠急性 CO 中毒脑损伤,其机制可能主要是通过修复受损伤的脑白质,促进神经胶质细胞功能的恢复,进而改善学习及记忆功能,提升认知能力。
    姚星宇等、宫殿荣等将新鲜分离的人脐血单个核细胞通过腰椎穿刺途径注入急性 CO 中毒脑病患者蛛网膜下腔,因人脐血单个核细胞在未加任何诱导剂的情况下经培养可见具有类似轴突及树突状突起的神经样细胞,同时血脑屏障对脐血单个核细胞具有选择通透性,因此脐血单个核细胞可迁移到受损部位,促进受损宿主神经元的修复;
减少宿主神经元的凋亡;同时本身可分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞,代替损伤的神经细胞,恢复信号转导。Celikdemir 等研究发现治疗性红细胞置换术 (TREX) 可有效治疗严重急性 CO 中毒,降低病死率。
    一些新的神经保护剂可以应用于急性 CO 中毒迟发性脑病的预防和治疗,主要有以下几种。①近来人们逐渐认识到硫化氢 (H2S) 可作为一种新型气体信使,参与中枢神经系统的神经调质。研究发现 H2S 可清除氧自由基(ROS)、活性氮族(RNS),发挥抗氧化以及抗凋亡作用,从而保护神经细胞、心肌细胞、胰岛细胞和血管平滑肌细胞。因此 H2S 可作为急性 CO 中毒迟发性脑病的脑保护剂。
    ②富氢生理盐水可提升认知障碍,减少大鼠细胞坏死、细胞自噬程度。此外,富氢生理盐水可以减少大鼠血清和脑内 Fe 的含量,增加自由基代谢相关血清中 Cu 的含量。因此富氢生理盐水可有效阻止急性 CO 中毒的脑损伤。其保护机制可能与影响体内微量元素,减少氧化损伤有关。富氧生理盐水还能减少急性 CO 中毒大鼠免疫介导的脑损伤。
    ③神经节甘脂(GM-1)介导神经生长因子 (NGF) 促进脑神经细胞再生、轴突生长,突触生成;同时具有维持脑组织微环境稳态,预防钙超载,减轻细胞水肿,增加脑血流等作用,同时 GM-1 还可抑制氧自由基损伤,稳定细胞膜等一系列功能,因此可用于急性 CO 中毒迟发性脑病的治疗。
    ④硫辛酸及其还原产物二氢硫辛酸均为强抗氧化剂,主要作用是清除氢氧自由基、次氯酸、过氧亚硝基阴离子及单态氧。硫辛酸通过发挥抗氧化作用,促进神经功能恢复,改善患者的认知能力,提升患者的生活质量。
    ⑤糖皮质激素具有稳定生物膜,抑制花生四烯酸代谢,清除自由基,减轻神经细胞和血管内皮细胞的损伤,产生免疫抑制等作用。应用糖皮质激素可有效预防脱髓鞘病变的发生。同时糖皮质激素能抑制神经细胞的凋亡,因此推荐早期使用糖皮质激素治疗急性 CO 中毒患者,一定程度上预防延迟性脑病的发生。
    ⑥因细胞黄素 (cytoflavin) 具有细胞保护以及抗缺氧属性,因此急性 CO 中毒患者及时应用细胞黄素可使迟发性缺氧性脑病的病理学特征呈低表达状态。
    ⑦阿司匹林在急性 C0 中毒迟发性脑病患者中主要是通过抑制环氧化酶的活性,从而抑制血小板聚集以及脑内微血栓形成,进而发挥抗炎、抗血栓作用的治疗效果。
    ⑧盐酸多奈哌齐为特异性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,其可通过竞争及非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶,提高突触间乙酰胆碱水平,从而达到改善急性 CO 中毒迟发性脑病患者认知功能的作用。
    ⑨研究证明针灸可提高大脑皮层兴奋性,改善微循环,增加组织灌注的功效,贺军采用针刺内关、水沟、三阴交、百会、四神聪、风池、完骨、天柱、合谷、太冲等穴位联合高压氧治疗急性 CO 中毒迟发性脑病也取得了较好的疗效。同时中成药的联合应用对于急性 CO 中毒迟发性脑病患者也具有一定的治疗效果。
    ⑩但是对于低温治疗,在动物实验中发现不但没有益处,反而增加病死率,但有待于更进一步的研究。
    来源:《中华急诊医学杂志》2014 年 11 月第 23 卷第 11 期 P1191-1194
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