NEJM:基因组学研究质疑Lp-PLA2类药物darapladib

一项遗传分析显示,针对脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)通路的新型药物(如darapladib)可能不能改善心脏病。该研究1月15日发表于《新英格兰医学杂志》上。这一结果似乎也表明,先前的SOLID-TIMI 52研究是阴性的原因(见:ESC 2014:Darapladib并不能降低急性冠脉综合征的主要心血管事件(SOLID-TIMI 52研究))。

    Eric Boerwinkle博士(德克萨斯大学休斯顿健康科学中心)等指出,除了体重指数(BMI),阻断基因编码Lp-PLA2(PLA2G7)的关键变异与其他心血管危险因素并无相关性。研究者写道,功能缺失变异的欧洲人患冠心病的风险不低于未发生该变异人群(HR 1.06, P=0.93)。

    此外,与大规模群体动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中的8554个测序基因相比,在平均25年随访中死于心血管疾病的患者更不可能为10种基因变异的携带者。该结论同样适用于研究中的非裔美国人,降低Lp-PLA2活性的变异基因与冠心病发病率或心血管死亡率并无相关性(HR 0.92, P=0.78)。

    研究者写道,“基因研究,特别是罕见的功能缺失变异研究往往预示着靶向药物的诞生,这些药物可降低风险因子水平和患病风险。”就darapladib而言,SOLID和STABILITY试验均失败了,结果未显示darapladib对急性冠脉综合征入院患者心血管事件和慢性冠状动脉疾病(既往心梗、血运重建或多支冠脉病变)存在获益。尽管研究人员表示未来试验可能发现darapladib使亚组患者受益,但是Boerwinkle团队还是不对该靶向的任何药物抱有希望。LA2G7变异使Lp-PLA2活性降低的程度与darapladib相似。

    研究者总结:这些数据不能很好的预示脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂能够降低一般人群的冠心病风险。同时他们承认明确药物功效的唯一直接方法是临床对照试验。

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