阿尔茨海默病的防治靶点和防治策略,阿尔茨海默病(AD)日益普遍,其逐渐对家庭、社会和经济等多方面造成全球性挑战。淀粉样蛋白的假说认为淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织的沉积是AD的早期决定性证据,能够促进和加速AD中的神经纤维缠结形成、神经元死亡和AD的进程。但今年NEJM发表两项阿尔茨海默病免疫治疗的临床试验,均以失败告终。第三军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授在Nature上发表针对这两项研究的述评,探讨了当前免疫治疗在治疗靶点和治疗策略方面存在的问题,提出了阿尔茨海默病Abeta外周清除和分期防治的新观点。本次特邀王教授做客微访谈,与大家一起探讨“阿尔茨海默病的防治靶点和防治策略”这一话题。

康众:向@王延江提问,这一期的微访谈正式开始了,本次特邀王教授做客微访谈,与大家一起探讨“阿尔茨海默病的防治靶点和防治策略”这一话题。欢迎各位网友积极参与!

王延江:很高兴能同各位网友交流,很乐意为各位解答疑问!

恪守时光:向@王延江提问,目前那种学说更有说服力?哪种方式更有希望治疗AD?有人提出干细胞治疗,您认为前景如何?谢谢!

王延江:AD存在多种学说,比如Aβ学说、Tau学说、炎症学说、能量代谢障碍学说、氧化应激学说等等,但是,当前Aβ学说是主流。上述学说涉及的病理过程在AD的不同阶段出现,因此,对AD的治疗,应该在不同阶段针对不同的靶点,也就是我们提出的“分期综合防治”。 对于干细胞的问题,理论上讲是有前景的,但是需要克服很多的技术障碍,比如,如何使新生神经元形成脑内原本复杂的神经环路。因此,干细胞在短期内是难以取得突破的。 Wang YJ. Alzheimer disease: Lessons from immunotherapy for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2014 Apr;10(4):188-9。

曾经的爱:向@王延江提问,王教授,你好!最近发表在nature上关于REST与AD的文章对于理解其发病机制有何帮助?这一发现是否淡化了abeta在AD发病过程中的作用?谢谢

王延江:作为转录抑制因子中的一员,REST与多种神经退行性病变都有联系,因此,NATURE上的这篇文章,对于我们理解AD的发病机制是有帮助的。首先, 作者在REST调节下的AD相关基因的研究中做了大量工作,也从表观遗传学的角度对于AD的发病机制提出了新的研究方向。其次,对于REST在不同年龄、正常老化、AD等不同组别中的差异,作者进行了大量工作,阐述了REST在不同组别中的变化。然后,作者在细胞水平及模式生物水平上,阐明了REST在抗细胞凋亡、抗氧化应激、抗Abeta及Tau寡聚体毒性方面的神经保护机制。最后,作者探讨了自噬作用导致的REST的变化。因此,我们相信这篇文章对于我们理解AD的发病机制并且探索进一步的治疗方法是有意义的。 我们认为,这一发现并没有淡化Abeta在AD发病过程中的核心作用。首先,REST作为内源性的转录抑制因子,文章中并没有提到REST是否是AD发病的始动因素,因此,REST的变化是AD的原因,还是结果,还是伴随的表象,还需要进一步的研究。其次,作者在研究中也重点关注了REST和Abeta的关系,说明,包括作者本人也不否认Abeta在AD发病机制中的重要作用。然后,不同于Abeta在AD发病机制中所具有的特异性,REST和多种神经退行性变有关。再次,REST处于基因水平,而Abeta处于蛋白水平,本身所具有的可比性就不太多。最后,关于REST的机制的探讨,作者重点关注的是细胞凋亡、抗氧化应激等等,这些机制在多种神经退行性变里广泛存在,本身也不具有AD的特异性,如淀粉样斑块、淀粉样血管病变、神经纤维缠结等。综上,虽然该文也许能掀起一个研究REST的高潮,但难以改变Abeta在AD中的核心地位。

墨守:向@王延江提问,王教授 您好 既然大部分抗Aβ的临床试验都失败 那么我们的研究的重点是不是应该向Tau 转移?

王延江:Aβ和Tau谁是AD的致病因素争论已久。抗Aβ临床试验未能成功,原因在于干预时期太晚或Aβ清除效率低下,并非否认Aβ的致病物质地位。部分学者认为,Tau应该是AD的致病物质,因为Tau的过度磷酸化水平与病情严重度相关,而Aβ沉积水平与AD病情严重度不相关。但是当前的主流观点仍然认为Aβ是AD的致病物质,Tau过度磷酸化位于Aβ的下游。如何理解Aβ和Tau的关系呢?我们以高血压病和卒中的关系打个比喻:高血压导致脑动脉硬化,脑动脉硬化最终导致卒中。脑动脉硬化与卒中严重度显著相关,但高血压的水平与卒中严重度并不非常相关。脑动脉严重硬化发生后,单纯控制血压对卒中防治效果并不显著。难道我们能说高血压病不是卒中的原因?Aβ类似于高血压病,在AD早期发挥作用,Tau过度磷酸化因为是细胞变性的一个标志物,类似于脑动脉狭窄,与AD的病情更为相关。因此,Aβ和Tau都是AD的致病物质,只不过发生作用的阶段不一样。因此,对AD的防治,早期主要以Aβ为靶点,但是到了中后期,应该综合治疗,同时以Aβ和Tau为靶点。

滴血的心:向@王延江提问,目前有没有针对tau蛋白治疗的药物及研究呢?可否简单介绍一下,谢谢!

王延江:Tau蛋白过度磷酸化和神经元纤维缠结是AD病理过程中神经元变性和坏死的重要标志,同时Tau蛋白,特别是寡聚体形式的Tau具有很强的神经毒性作用。目前进入临床试验阶段的Tau相关药物主要包括以下几个方面: 1. 抑制Tau蛋白聚集的药物:由于寡聚体形式的Tau主要位于细胞内,Tau抗体通过清除细胞外的Tau寡聚体,能够促进胞内的Tau流向胞外,从而间接清除胞内Tau,缓解其细胞毒性作用。同时,如果能抑制Tau的异常聚集,能够减少Tau寡聚体的形成,就能减少其对神经元的毒性作用。Paclitaxel、Davunetide、BMS-241027、TRx0237、Pyridazines、BLV-0703、ReMIND NV均为Tau聚集和沉淀抑制剂,同时Davunetide、BMS-241027为微管蛋白稳定剂。 2. 抑制Tau过度磷酸化的药物:由于Tau过度磷酸化导致微管蛋白结构改变,诱导神经元坏死,GSK3为Tau磷酸化的重要酶,因此一系列靶向GSK3的药物对AD治疗带来希望,包括:Np-103、SAN-161、Lithium chloride等GSK3活性抑制剂以及一些GSK3的活性调节剂。 3. 有研究发现Tau被动免疫治疗在AD动物模型中安全有效 (Castillo-Carranza DL,Journal of neurosci, 2014),Tau的免疫治疗已进入临床试验阶段,其可行性和安全性尚待检验,如Supra-antigen vaccines、AADvac-1*等。

独伤:向@王延江提问,王教授:您好!非常高兴有机会向您请教。Abeta外周清除与早老性痴呆有什么关系?对阿尔茨海默病的预防有何益处?谢谢

王延江:目前AD 免疫治疗临床试验的失败,副作用是影响疗效的一个重要原因,包括自身免疫性脑膜脑炎、微出血和脑水肿,同时,还存在着抗原抗体复合物形成而诱导的免疫反应和炎症。这些副作用的发生,与抗体进入脑内有关。由于Abeta在中枢和外周存在动态平衡,通过清除血液内Abeta,能够使中枢的Abeta流向外周,从而间接清除脑内Abeta。机体外周组织也存在着天然的Aβ清除能力,比如肝脏和肾脏。因此,利用机体天然的Aβ外周清除能力,或者建立治疗性的Aβ外周清除方法,将能避免药物进入脑内而导致副作用,应该是一个有前景的Aβ清除方法。为此,我们新近提出了Aβ的清除应该将中心从当前的中枢清除向外周清除转移。 1. Clearance of Amyloid-Beta in Alzheimer's Disease: Shifting the Action Site from Center to Periphery. Mol Neurobiol. 2014 Apr 15. [Epub ahead of print]

访谈嘉宾
王延江
嘉宾介绍
王延江教授,医学博士,博士生导师,教授、主任医师、第三军医大学大坪医院神经内科主任。中华医学会神经病学分会认知障碍与痴呆学组委员;《J Alzheimers Disease》、《Neurotoxicity Research》、《Am J Immunol》等国内外杂志编委;在《Neurology》、《J Neuroscience》、《Nat Rev Neurol》等国外杂志发表论文50余篇。

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